Поиск по сайту



Дополнительный анализ, который покажет вероятность излечения ВГС.

Дополнительный анализ, который покажет вероятность излечения ВГС, к сожалению, в Белоруссии он не делается.

Вирусный гепатит С– широко  распространенное во всем мире инфекционное заболевание, вызываемое вирусом гепатита С (HCV), которым инфицировано примерно 170 млн. человек.

После острой фазы заболевания вирус гепатита С персистирует в крови у 85-90% больных и, независимо от пути заражения, у 50-70% заболевание в дальнейшем переходит в хронический гепатит. Нередко хронический гепатит прогрессирует медленно и долгое время не имеет клинических проявлений. Однако, даже при легком хроническом гепатите С, протекающем почти бессимптомно при умеренном повышении активности аминотрансфераз и незначительном изменении печеночной ткани в первое десятилетие от инфицирования, почти у 30% больных через десятилетия развивается цирроз печени, который при хроническом гепатите С, может привести к печеночноклеточному раку.

При хроническом гепатите С, прежде считавшимся неизлечимым заболеванием, современная противовирусная терапия позволяет добиться эрадикации вируса, предотвратить развитие тяжёлых осложнений хронических вирусных гепатитов (цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК)) и сохранить трудоспособность 40–60% пациентов. На протяжении многих лет в основе лечения гепатита С лежала монотерапия интерфероном альфа. Современная противовирусная терапия представляет собой комбинированную терапию пегилированным интерфероном и рибавирином (PEG-IFN/RBV) согласно рекомендациям Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD) 2009 г и Европейской ассоциации по изучению болезней печени (EASL) 2011г . При этом цель лечения определяется как достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО, SVR).

Устойчивый вирусологический ответ - длительное  (не менее 6 месяцев) после отмены курса противовирусной терапии отсутствие определяемого уровня  вируса в крови . УВО сопровождается нормализацией биохимических показателей, улучшением гистологической картины в печени (уменьшением индекса гистологической активности и снижением индекса фиброза), повышением качества жизни больных.

Тактика противовирусной терапии ХГС определяется скоростью вирусологического ответа, так называемая «тактика определяемая ответом» (Virological response-guided therapy).  В последние годы разработан метод прогнозирования ответа на терапию на основании изучения вирусной кинетики ранней стадии лечения. Длительность курса терапии также зависит от вирусологического ответа  и вирусологический контроль с помощью ПЦР на 4-й, 12-й и 24-й неделе терапии позволяет определить оптимальную продолжительность лечения. Выделяют следующие варианты ответа:

  1. Быстрый вирусологический ответ (БВО, RVR) (авиремия на 4-й неделе лечения)
  2. Ранний вирусологический ответ (РВО, EVR) (оценивается на 12-й неделе лечения)
    1. полный (пРВО, cEVR) (авиремия).
    2. частичный (чРВО, pEVR) (снижение вирусной нагрузки более, чем на 2 Log)
  3. Медленный вирусологический ответ (МВО) (авиремия на 24-й неделе лечения).

Длительность лечения, необходимая для достижения УВО, определяется темпами снижения вирусной нагрузки в крови и исходными характеристиками пациента, такими как  стадия фиброза, уровень вирусной нагрузки HCV, генотип HCV. Тактику ведения пациента позволяет определить результат исследования вирусной нагрузки при помощи ПЦР «в реальном времени», на 4-ой, 12-ой и 24-ой неделе терапии.

Устойчивый вирусологический ответ (УВО) — надёжный критерий элиминации вируса из организма. Наличие УВО можно рассматривать как излечение. Вероятность УВО прямо пропорциональна времени исчезновения РНК ВГС в процессе лечения.

Главным прогностическим фактором успеха терапии является достижение БВО при использовании количественного метода ПЦР с чувствительностью ≤50 МЕ/мл. Достижение БВО является предиктором наступления УВО, независимо от генотипа вируса и используемых режимов лечения.

К сожалению, на фоне длительной противовирусной терапии (48 или 72 недели при генотипе 1 ВГС) возможно  ухудшение качества жизни пациента и развитие побочных эффектов лечения: преимущественно нейропсихологические расстройства (раздражительность, бессонница, снижение настроения, общая слабость и недомогание), характерно повышение температуры, снижение уровня гемоглобина, изменения функции щитовидной железы, аллопеция, сухость кожных покровов. Иногда побочные эффекты столь выражены, что лечение приходится прекратить.

Очевидно, что выявление детерминант ответа на лечение, в том числе генетических, имеет большое значение, как для врача, которому необходимы критерии прогноза эффективности лечения, так и для пациента, который перед началом проведения стандартной терапии должен быть информирован о соотношении вероятности достижения УВО и риска развития побочных действий используемых противовирусных препаратов.

В настоящее время точно установлено, что изменения в кластере генов цитокинов (IL28A, IL28B и IL29), локализованном на 19 хромосоме (19q13) человека являются основным фактором, определяющим особенности противовирусной защиты организма.  Наибольшее значение имеет полиморфизм в регионе, примыкающем к гену  интерлейкина 28B (IL28B).

L28B представляет собой интерферон-λ-3 и является лигандом цитокинового рецептора II класса. Эти лиганды запускают JAK/STAT сигнальный каскад, активируя синтез 2’,5’-олигоаденилат-синтетазы, который активирует эндонуклеазу. Эндонуклеаза, в свою очередь, участвует в процессах стимуляции образования фермента протеинкиназы, который блокирует синтез вирусных белков. Показано, что полиморфизмы IL28B определяют как вероятность самопроизвольной элиминации HCV, так и ответ на терапию интерфероном и рибавирином.

 

Основную роль при инфицировании гепатитом С играют две однонуклеотидные замены:

- замена цитозина на тимин (C>T), имеющая обозначение  rs12979860 в базе данных dbSNP национального центра биотехнологической информации США (National Center for Biotechnological Information, NCBI).
- замена тимина на гуанин (T>G), имеющая обозначение  rs8099917

 

У носителей генотипа rs12979860 С/С наблюдается повышение в два раза вероятности положительного ответа на лечение интерфероном и рибавирином, как среди пациентов, европейского происхождения (p = 1,06*10(-25)), так и афро-американцев (p=2,06*10(-3)). При этом эффективность лечения в действительности напрямую не связана с расой или национальностью – просто афро-американцы более часто являются носителями генотипа Т/Т, чем европейцы и восточные азиаты. Также генотип С/С преимущественно выявляется среди людей со спонтанным разрешением инфекции, иммунная система носителей аллелей СС более склонна самостоятельно побеждать вирус. Интересно, что при генотипе С/С вирусная нагрузка (количество вируса в крови) до лечения выше, чем у носителей аллелей Т/Т .

Генотип rs8099917 Т/Т связан со спонтанным разрешением инфекции, независимо от лечения.

Аллель G в rs8099917 является аллелем риска, и ассоциирован с низким уровнем ответа на терапию пегилированным интерфероном и рибавирином.

Исследования по изучению роли генетического полиморфизма указанных регионов человеческого генома показали, что положительное предсказательное значение полиморфизма IL28B  выше, чем других базовых характеристик - предикторов успеха терапии (индекса массы тела, возраста, стадии фиброза и вирусной нагрузки). Однако, в исследованиях на   больших популяциях больных  ХГС, с различным клиническим профилем (стадия фиброза печени от 0 до 4, исходный уровень виремии  низкий и  высокий) было показано, что предсказательное значение генотипа по IL28 для достижения УВО, может существенно модифицироваться данными клиническими характеристиками и снижаться с 74,4% до 37,3% для пациентов с генотипом СС. Поэтому, по прежнему, необходимо учитывать базовые характеристики стадии болезни конкретного пациента, но в комплексе с его генетическими маркерами.

 

Показано, что наибольшее значение полиморфизм IL28B имеет при инфицировании 1 субтипом HCV. На основании этого рекомендуется следующий алгоритм обследования при подготовке к лечению.

Рисунок 1. Рекомендованный алгоритм обследования перед началом  терапии гепатита С.

Определение генотипа пациента по IL28B может изменить алгоритм принятия решения о лечении путем изменения длительности как стандартного курса терапии ПЕГ ИФН/РИБ, так и длительности тройной терапии ХГС. Оптимизация терапии позволит  избежать многих дополнительных проблем при лечении пациентов с высокой вероятностью положительного ответа при назначении терапии (избежать     дополнительных  побочных эффектов и дополнительных затрат на тройную  терапию, с включением ингибиторов протеазы – телапревира и боцепревира)

Генетические полиморфизмы, ассоциированные с устойчивостью к лечению хронического гепатита С (ХГС) интерфероном и рибавирином.

полиморфизм:

Ген, замена[обозначение в NCBI]

Генотип

Возможные проявления полиморфизма

IL28B

C>T

[rs12979860]

С/С

  • Возможно спонтанное разрешение инфекции
  • Около 80% пациентов с ХГС отвечают на лечение
  • Характерна высокая вирусная нагрузка

С/Т

  • 20-40% пациентов с ХГС отвечают на лечение

Т/Т

  • 20-25% пациентов с ХГС отвечают на лечение

IL28B

T>G

[rs8099917]

Т/Т

  • Возможно спонтанное разрешение инфекции

G/T

  • Сниженный ответ на терапию интерфероном и рибавирином

G/G

  • Низкий ответ на терапию интерфероном и рибавирином

Исследования по созданию новых лекарственных средств для лечения вирусного гепатита С указывают грядущую перспективу — использование селективных противовирусных препаратов (ингибиторов протеазы и полимеразы HCV), эффективность которых не связана с изменениями в гене интерлейкина 28B. До выхода этих противовирусных препаратов на российский рынок пройдет как минимум 3-4 года, и в обозримом будущем они все равно будут применяться в комбинации с существующими лекарствами (пегилированный интерферон и рибавирин) ввиду быстро развивающейся резистентности у вируса к селективным противовирусным препаратам при монотерапии .

 

Показания к генетическому тестированию:

  • Прогнозирование исхода заболевания и ответа на лечение,
  • выбор между стандартным и пегилированным интерфероном в комбинации с рибавирином для лечения хронического гепатита С,
  • выбор тактики «ожидание доступности тройной терапии с включением ингибиторов протеазы HCV» или лечение стандартной схемой двойной терапии интерфероном в комбинации с рибавирином для пациентов дополнительными факторами (кроме фиброза печени), уменьшающими вероятность излечения препаратами существующего стандарта противовирусной терапии.

 

Дополнительные факторы, принимаемые во внимание при выборе терапевтической тактики:

Существует множество факторов, в той или иной степени влияющих на эффективность терапии и исход заболевания:

  • Возраст, пол, масса тела, инсулинорезистентность
  • Раса (у европейцев вероятность развития УВО в среднем в 3.1 раза выше чем у афроамериканцев)
  • Фиброз (при уровне фиброза METAVIR F0-2 вероятность развития УВО в 3 раза выше, чем у пациентов с F3-4)
  • Употребление алкоголя или наркотических препаратов.
  • Сопутствующие заболевания и относительные и абсолютные противопоказания к лечению интерфероном или рибавирином
  • Вирусная нагрузка (при вирусной нагрузке  <600 000 IU ml-1 вероятность развития УВО в 4 раза выше, чем при высокой вирусной нагрузке)

 

Таким образом, при прогнозировании ответа на лечение альфа-интерфероном в комбинации с рибавирином необходимо учитывать негенетические факторы риска, также прогностическую ценность имеет выявление аллельных вариантов в гене IL28B.

Полиморфизм гена интерлейкина-28В по rs12979860 можно исследовать в Медицинском центре <Клиника на Садовом>, 119034, Москва, Зубовский бульвар, д. 13, стр. 1, 6 этаж, м. <Парк культуры> (кольцевая) (один выход), после выхода повернуть налево, идти вдоль Садового кольца против движения автотранспорта, второй дом от метро (первый новый, только что построен), подъезд рядом со Сбербанком, тел.: (495) 228 7852 многоканальный, (495) 363 0694 , (495) 600 3318 .

Данная информация предоставлена Птушкой.

Добавить комментарий


Защитный код
Обновить

У меня гепатит!
 
Как вы оцениваете работу инфекционистов, гепатологов РБ?
 
Позволяют ли ваши доходы лечиться Пегасисом или Пегинтроном?